新冠疫苗疑现严重不良反应,英国临床试验曾一度叫停,距离全球接种还有多远?

新冠疫情暴发至今,我们还是没等来一支安全有效的疫苗。

尽管全球范围内已有9款新冠疫苗,进入III期临床试验,距研制成功仅剩一步之遥,但近日,有关新冠疫苗的好消息与坏消息频传,为其未来蒙上诸多不确定性。

坏消息是,9月初,一名受试者在接种一款试验新冠疫苗后,出现严重症状,由于无法确定是否与新冠疫苗有关,该疫苗在全球各国的临床试验随即被全面叫停。

好消息是,该受试者状况逐步好转,有望于9月16日出院,涉事疫苗相关临床试验也于9月12日夜在英国重启。

尽管最新进展多少让人们松一口气,但由于这是新冠疫苗研发过程中,首次曝出疑与疫苗有关的严重不良反应,不免引起外界对疫苗安全的担忧。

至此,新冠疫苗安全事件,究竟是虚惊一场,致出现过度反应,还是隐忧频现,提醒我们仍应谨慎看待疫苗?实现全民接种前,新冠疫苗又还面临哪些挑战?

新冠疫苗疑现严重不良反应,英国临床试验曾一度叫停,距离全球接种还有多远?

一名志愿者接种此次涉事疫苗(图源 牛津大学)

虚惊一场还是隐忧不断?疑因严重不良反应,英新冠疫苗试验两度叫停

一支被寄予厚望的新冠候选疫苗,进入III期临床试验仅23天,就被紧急叫停,这在全球还属首例。

2020年9月8日,据医学媒体STAT报道,一名英国女性在参与该疫苗III期临床试验后,因出现“罕见而严重”的神经系统症状,入院治疗。

当日,该疫苗的研发方之一阿斯利康公司即发表声明,宣布因“发生无法解释的疾病”,有关临床试验均“自愿暂停”,以供独立委员会审查安全性数据。

尽管这份简短的声明并未公布不良反应的发生时间和具体症状,但记者获悉,此次事件的发生时间最早可追溯到9月6日前,《纽约时报》亦从一名内部人士处获悉,受试者所现严重不良反应或为“横贯性脊髓炎”。

据了解,该病发病机制至今不明,但有可能在病毒感染或接种疫苗后发生。轻者可引起头颈、背部疼痛,并在数日内演变为肢体无力、双腿麻木、大小便困难等症状,严重者可造成截瘫、部分肢体感觉丧失、大小便失禁等症状。

随后,阿斯利康CEO Pascal Soriot在一场面向投资方的电话会议中,首次确认了这一信息,但称该女子目前尚未确诊,且症状已有改善,最早有望在9月16日出院。

尽管疫苗研发中出现问题并不新鲜,但由于此次事件涉及新冠疫苗,公众期待本就极高,加上又是全球首次遭遇III期临床被叫停,此事一度备受外界关注。

公开信息显示,这款暂命名为AZD1222的新冠疫苗,为基于转录缺陷的腺病毒载体的疫苗,由牛津大学和阿斯利康共同研发。

叫停时,该疫苗正在进行III期临床试验,原计划在全球招募5万名受试者。

新冠疫苗疑现严重不良反应,英国临床试验曾一度叫停,距离全球接种还有多远?

牛津大学研究人员为一名来自英国南部地区的女性受试者接种试验新冠疫苗(图源 牛津大学)

其中,牛津大学负责英国、巴西和南非的试验,而阿斯利康则领导日本和俄罗斯的部分,预计在今年年底获得试验结果。但全球招募刚进行到36%,就撞上了叫停事件。

由于该疫苗也是当前全球新冠疫苗研发竞赛中,9款领跑III期试验的疫苗之一,它一度被多国寄予厚望。

2020年8月,欧盟委员会主席冯德莱恩就曾高调宣布,欧盟将预支部分费用采购4亿支该疫苗,以满足欧盟27国人口的接种需要。

值得注意的是,我国本土疫苗企业康泰生物也曾与阿斯利康签订协议,获得该疫苗在内地市场的独家授权。只不过,受此次安全事件所累,康泰生物股价一度暴跌。

但是自4月23日在英国正式开展I期临床试验以来,该疫苗在安全性和有效性方面,一直表现出较为积极的试验结果。

进入6月,该疫苗将临床试验范围扩展至巴西和南非。目前,这项I/II期临床试验业已完成,相关结果发表在7月20日的医学期刊《柳叶刀》上。

当时,多项研究数据亦十分乐观:所有受试者均能在体内产生抗体,且接种8周后仍能维持免疫应答反应,且并未出现严重的不良反应。

且1077名受试者中,近六成仅出现头痛、疲劳、发热、肌肉酸痛、全身不适等不良反应,属轻度或中度不良事件,且随着接种时间的推移,症状逐渐减轻并消失。

这意味着,该疫苗的安全性和有效性可被初步证实。

不过,有关疫苗安全的隐忧,或许也源自那时。

据STAT报道,阿斯利康CEO帕斯卡·索里奥特透露,同样是在7月,一名受试者因出现神经系统症状,导致有关临床试验陷入暂停。

不过,由于后续调查发现,该受试者患有“多发性硬化症”,这种罕见病的一大特征即为出现神经系统损害症状,因此认为相关症状与疫苗无关,调查结束后,临床试验随即重启。

如此计算,此次叫停临床试验,已是第二次了。

新冠疫苗疑现严重不良反应,英国临床试验曾一度叫停,距离全球接种还有多远?

阿斯利康宣布停止试验截图

“(叫停试验)是一项常规操作。”阿斯利康在声明中强调,大型临床试验中,疾病会偶然发生,“只要其中一项试验中可能存在无法解释的疾病时,就必须采取行动,以确保临床试验的完整性。”

同时,声明亦称该公司正努力加快对该事件的独立审查,以“最大程度减少对临床试验整体时间表的潜在影响”。

尽管在外界看来,这一声明颇有“甩锅”意味,但一位长期从事我国疫苗安全监测的专家认为,此举并不值得意外。

该专家强调,由于此次事件所涉病症和其与新冠疫苗接种的关系均未被确证,仅凭暂停这一举动就“盖章”新冠疫苗与严重不良反应有关,甚至认为事件严重性很高,或断定该疫苗“失败”,“其实都大大高估了疫苗的风险,在科学上都是站不住脚的”。

世界卫生组织首席科学家苏米雅·斯瓦米纳坦也有同感。她认为,考虑到安全性是所有临床试验最应优先考虑的事项,紧急叫停属正常程序。

“该事件也给所有人提醒,疫苗研发过程会有起伏,应做好准备应对此类情况。”苏米雅补充道。

不过,这款几经沉浮的新冠疫苗已于日前重启试验。

2020年9月12日,经英国药品健康监管局确认,该疫苗已恢复在英临床试验,但其他国家的临床试验何日解封,暂未可知。

多位业内专家推测,仅从处理结果来看,此次或已排除不良反应与新冠疫苗有关。

新冠疫苗疑现严重不良反应,英国临床试验曾一度叫停,距离全球接种还有多远?

牛津疫苗集团主页上,仍可看到宣传其试验新冠疫苗产生强免疫应答的消息

中美俄英领跑新冠疫苗竞赛,安全问题仍引广泛关注

尽管事件看似平息,但仍引发外界对新冠疫苗安全性的担忧。

值得注意的是,就在阿斯利康宣布叫停新冠疫苗试验前一天,包括该公司在内的9家国际制药巨头CEO联合发声,承诺将在新冠疫苗研发中,严格遵守高标准的伦理要求和科学原则。

“(我们)永远以疫苗接种者的安全与健康为第一要务。”声明同时承诺,其研制的新冠疫苗只有在III期临床试验结果显示出足够的安全性和有效性后,才会申请获批上市或紧急使用授权,同时,还将努力保证疫苗能充分供应和有充足选择。

据了解,签署该声明的制药巨头分别为来自美国的辉瑞、强生、Moderna、Novavax,英国的葛兰素史克和阿斯利康,德国默克、BioNTech,以及法国的赛诺菲。

迄今,它们已研制出70多种新型疫苗,帮助全球攻克致命健康威胁,而目前在研的多款试验新冠疫苗,亦是此次疫苗竞赛的参赛者。

但现在,竞争对手联合发声,实属罕见,以至于这些制药巨头都自称这是一份“历史性声明”。

新冠疫苗疑现严重不良反应,英国临床试验曾一度叫停,距离全球接种还有多远?

2020年9月12日,涉事疫苗的研发方之一牛津大学,率先在网站上公布重启该疫苗在英临床试验的消息

中国也于近日发表了类似承诺。

2020年9月13日,大湾区疫苗峰会专家组也在“加速疫苗创新 提升传染病防控能力”倡议中提出14项要求,其中就包括“在确保安全和证据支持的前提下推动疫苗更合理使用范围,让包括特殊健康状态人群在内的所有适种者,均能公平地享受疫苗保护,最大程度发挥疫苗价值”一项。

目前,全球共有321款在研新冠疫苗,已开展临床试验的只有33款,而进入III期临床试验的仅9款,近半都来自中国,它们无疑是此次疫苗竞赛的佼佼者。

III期试验之所以格外引人关注,主要由于疫苗通过动物实验后,至少要经3期临床试验后,才能获批上市,面向公众使用。全程类似闯关,每一阶段都会有大量疫苗被淘汰,总体成功率仅为1/3。

一般而言,I期临床试验仅面向数十名受试者,以评估疫苗接种后是否安全,II期试验则将接种群体扩大到数百甚至数千人,进一步检验疫苗是否有效,找寻接种最佳方案。

前两项试验都通过后,才会进入受试规模更大、持续时间更久的III期临床试验,进一步检验疫苗的安全性与有效性。由于受试者可多至数万人,不理想的接种效果和一些相对罕见的不良反应都有可能在此阶段暴露出来。

此前并非没有功亏一篑的先例,失败者中不乏制药巨头。

如2019年,美国诺华的呼吸道合胞病毒疫苗进入III期临床试验后,就因未达到主要临床重点而宣告失败。更早之前,德国默克公司的一款特异性抗癌疫苗也因数据不理想而无奈放弃。

而受此事件影响,两款分别来自中国和俄罗斯的新冠疫苗,由于与此次涉事疫苗技术路线相同,且均进入III期临床,其安全性格外受到关注。

其中“槽点”最多的,莫过于由俄罗斯加马列亚流行病学和微生物学国家研究中心与俄罗斯直接投资基金共同研发的“卫星-V”新冠疫苗。

自8月11日,俄卫生部宣布将其注册为全球首款预防新冠病毒感染的疫苗以来,首批疫苗已被送往俄罗斯各地,预计今日完成交付。

尽管俄国防部长绍伊古为打消外界疑虑,在接种该疫苗后表示未见副作用,并建议所有人都接种该疫苗,但由于获批当日,该疫苗尚未开展III期临床试验,甚至前期试验结果都未发布,其安全性和有效性备受学界质疑和抨击。

新冠疫苗疑现严重不良反应,英国临床试验曾一度叫停,距离全球接种还有多远?

截至2020年9月3日,全球共有321款在研新款疫苗,进入临床试验阶段的仅32款

如美国首席传染病学家、国家过敏症和传染病研究所所长安东尼·福奇就曾公开表态,“严重怀疑”俄疫苗是否足够安全有效。

他讽刺道,拥有疫苗和证明疫苗安全有效完全是两码事,“如果我们想冒险伤害很多人,或给他们一些不起作用的东西,我们可以开始(像俄罗斯)这样做。”

相比之下,由军事科学院陈薇院士团队和康希诺生物共同研发的重组新冠疫苗,刚刚获得俄罗斯和巴基斯坦批准,将在上述国家进行III期临床试验。

这款我国最早开展临床试验,也是国内首个获得国家专利的新冠疫苗,在既往临床试验中都体现出安全性。

2020年3月,该疫苗刚启动I期临床试验时,就有108名受试者分别进入低、中、高3个剂量组,以确定疫苗具一定安全性和耐受性。

试验开始后,多位受试者在接受采访时透露,接种疫苗后,仅初期会出现低烧或接种处发红发痒等轻微反应,有些受试者则称没有感觉到任何不适或不良反应。

但或考虑到一名接种高剂量疫苗的受试者曾出现严重发热,及疲劳、呼吸短促和肌肉疼痛等严重症状,尽管持续时间还不到48小时,II期临床试验中,该组别即被淘汰。

目前,该疫苗II期临床试验结果也在《柳叶刀》上发布。数据显示,接种新冠疫苗14天内,508名受试者中,超七成至少出现过一次不良反应,但多为发热、头痛和疲乏。

近日,另一款在中国国际服务贸易交易会上亮相的国产新冠灭活疫苗也传来好消息。

该疫苗的研发方、国药集团中国生物股份有限公司总法律顾问周颂在接受采访时透露,自7月22日我国正式启动新冠疫苗的紧急使用,已有数万名高风险暴露人群接种疫苗后,前往海外有疫情暴发的地区工作。

“和留守当地的员工相比,有留守的员工感染了,(接种疫苗者)没有感染。”周颂称,目前这部分人群接种疫苗后实现“零感染”,且无一例明显不良反应。

还有多久才能打上新冠疫苗?且慢,全民接种前需先解决这些挑战

截至今日,全球新冠已造成2899.6万例确诊,92.4万人死亡。

这场突如其来的世纪灾难,为人类留下了太多悬念与谜题,比如,病毒从哪来?疫情何时才能消散?

对公众而言,一个更为迫切而现实的困惑是,还要多久才能打上新冠疫苗?

疫情发展至今,尽管已有超过300支新冠疫苗正在加速攻关,甚至中美俄均已经或计划开展紧急接种,但它们与真正意义上的全民接种仍有差距。

此前,包括世界卫生组织总干事谭德塞在内的多位公共卫生专家曾预测,新冠疫苗有望在2021年7月前完成。

而资助多个新冠疫苗研发项目的流行病防疫创新联盟CEO理查德·哈切特,也曾于今年3月预测,距疫苗上市还有12-18个月。不过,他后又改口称,疫苗最早或在年内完成。

尽管这一时间表对公众而言仍显缓慢,但在疫苗研发进程中,已堪比坐了火箭。

只是,火箭上天前,仍面临诸多挑战。

最关键的,就是疫苗究竟能否保护人们免于感染?保护效果又能坚持多久?

新冠疫苗疑现严重不良反应,英国临床试验曾一度叫停,距离全球接种还有多远?

几大洲和国家新冠疫苗研发进展

目前,候选疫苗能够使人产生抗体,已是不争事实,但遗憾的是,尚无研究揭示抗体对免疫感染的效果。

这意味着,即使有抗体,可能也未必能保护人们免于感染,也许只是减弱了感染后的症状。

此外,即使能证实疫苗产生的抗体具有预防效果,能否免疫多久,又是一个未解难题。

今年6月,一份发表在《自然·医学》期刊的研究指出,追踪重庆市285名新冠感染者发现,90%的感染者出院2个月后,体内抗体水平会降低70%以上,提示感染者痊愈后或可遭遇二次感染。

没想到,仅2个月后,这一推测就被证实。

8月,香港大学披露信息显示,一名33岁的男性病人曾于今年3月在港感染新冠病毒,康复出院,但不到半年后,他就因出国旅行再度被确诊。

由于第二次确诊时,其感染病毒株的基因序列与首次感染时不同,且体内已无法检出抗体存在,被确认为全球首例康复后再度感染的新冠病例。

香港大学微生物学系临床副教授杜启泓接受港媒采访时表示,该病例提示,新冠肺炎患者或在康复后再度感染,民众可能无法终身免疫,新冠病毒或像流感病毒一样长期存在。

这些情况,更加大了人们对抗体免疫效果的怀疑,亦为新冠疫苗研发前景蒙上阴影。

无疑,每个人都希望未来的新冠疫苗能像牛痘、糖丸一样,实现终生免疫,但不排除它会像流感疫苗一样,保护效果仅能维持数月,超时后需重新接种,才能为免疫效果“续费”。

面对人们的担忧,中国疾控中心流行病学首席专家吴尊友表示理解,但他也指出,目前学界对新冠免疫力的持久性尚无确切结果,但观察其他冠状病毒发现,免疫力一般可维持在6-12个月。

“即使新冠疫苗不能提供终身保护,只要有一定时间的保护,只是需要多次接种,同样可以达到保护的效果。”吴尊友说。

即使解决了有效性和持久性问题,新冠疫苗生产环节也面临一定挑战。

新冠疫苗疑现严重不良反应,英国临床试验曾一度叫停,距离全球接种还有多远?

“新冠疫苗面临的最大挑战不在研发,而是生产。”一名参与新冠疫苗研发的企业负责人介绍,目前全球新冠疫苗共有5条技术路线,分别为灭活疫苗、重组蛋白疫苗、核酸疫苗、病毒载体疫苗和减毒流感病毒载体疫苗。

“从技术和安全性上讲,重组蛋白疫苗希望比较大。”该负责人介绍称,该方法通过基因工程技术,将病毒的S蛋白基因整合到其他微生物中,进行体外培养,经过不断表达、收获和提纯,再做成疫苗,使人产生对病毒的免疫保护机制。其优势在于,安全性和稳定性好,但由于技术难度较大,或面临一定生产难题。

该负责人所在企业参与研制的新冠疫苗则属灭活疫苗,相关技术已比较成熟,曾用于天花、狂犬病、脊髓灰质炎等常见疫苗的研制。

“但问题是,灭活疫苗必须在P3、P4实验室或厂房内进行,但我国企业过去缺乏这方面的储备和建设,新建成本也比较高。”该负责人认为,这或对灭活疫苗的产能和价格形成限制。

如国药集团曾投入20亿元资金,用于建设两个P3生产车间,新冠灭活疫苗两针价格或在1000元以内,比国外其他新冠疫苗的定价高出不少。

此外,疫苗上市后如何定价,也是公众最为关心的问题之一。

和那些在朋友圈中动辄以498元出售的“新冠疫苗”相比,英美多款疫苗研发巨头均表示,不会寻求在新冠疫苗上获利,部分企业定价比预想中低。

如美国辉瑞公司表示,将以19.5美元的价格向发达国家销售疫苗。Moderna公司创始人也表示,疫苗定价将在32-37美元之间。而近日一度被叫停试验的阿斯利康疫苗,单价或低至几美元。

不过,在解决这些挑战前,我们必须承认,目前尚无任何一款疫苗被证实安全有效。即使是包括4款国产疫苗在内的9款疫苗领跑者,也仍处于大规模临床试验状态,有待时间和科学检验。

近期发生的疫苗安全事件,无疑给对所有对疫苗充满狂热且过于乐观的人们敲响警钟:无论何时,安全有效永远比快更重要。

对于新冠疫苗的未来,我们拭目以待。